食藥監辦藥化管[2013]101號附件2015-09-08

附件1

 

工作流程

 

為落實《國家食品藥品監督管理局關於做好實施新修訂藥品生產質量管理規範過程中藥品技術轉讓有關事項的通知》(國食藥監注〔2013〕38號,以下簡稱38號文件)有關要求,現將其涉及的藥品技術轉讓注冊申請事項的工作流程明確如下:

申請人應根據38號文件要求,按藥品批準文號逐一填寫《藥品補充申請表》,按照《申報資料項目及要求》的要求向所在地省級藥品監督管理部門提交申報資料項目1所規定資料及相應電子文檔,省級藥品監督管理部門按照《申報資料項目及要求》的要求進行形式審查,符合要求的,予以簽收並填寫《藥品技術轉讓申請形式審查表》(附表)。

省級藥品監督管理部門按照《審查審評要點》的要求對申報資料進行審查,必要時可要求申請人補充資料,並說明理由,審核符合要求的,發給《受理通知書》,不符合要求的,發給不予受理通知書。

藥品技術轉讓補充申請受理後,申請人完成相應技術研究工作,憑《受理通知書》,提出開展後續技術審評工作申請,按照《申報資料項目及要求》的要求向所在地省級藥品監督管理部門提交申報資料項目2、項目3等資料及相應電子文檔。省級藥品監督管理部門按照《申報資料項目及要求》的要求進行審查,符合要求的,予以簽收。

省級藥品監督管理部門按照相關要求組織開展技術審評、生產現場檢查,並進行抽樣檢驗。必要時可要求申請人補充資料,並說明理由。省級藥品監督管理部門依據技術審評意見、生產現場檢查報告和樣品檢驗結果形成綜合審評意見,依據綜合意見起草《補充申請批件》/《審批意見通知件》送簽件,將藥品補充申請表、省局核準意見表、藥品技術轉讓申請形式審查表、受理通知書、技術審評意見、生產現場檢查報告、樣品檢驗結果、綜合審評意見和送簽件電子文檔上傳總局信息係統,並同時將送簽件紙質文件上報國家食品藥品監督管理總局,審評符合要求的,發給《補充申請批件》,核發藥品批準文號,同時注銷原藥品批準文號,審評不符合要求的,發給《審批意見通知件》。

 

附表:      省藥品技術轉讓申請形式審查表


附表

 

     省藥品技術轉讓申請形式審查表

 

基本信息

藥品通用名稱:

劑型:

規格:

批準文號:

執行標準:

藥品有效期:

轉出方企業名稱和生產地址:

轉入方企業名稱和生產地址:

轉出方省局(下拉菜單)

轉入方省局(下拉菜單)

特殊管理標記

中藥:

中藥處方中是否含有以下成份?

(1)化學藥品   □是   □否

(2)毒性飲片   □是   □否

□《醫療用毒性藥品管理辦法》中收載

□現行中國藥典收載

□其他

(3)中藥提取物   □是   □否

(4)其他       □是   □否

化學藥品:

(1)   是否為高風險品種 □是   □否

(2)   是否為多組分生化藥 □是   □否

(3)   如為注射劑是否采用非終端滅菌

 □是   □否

(4)   如為注射劑是否為

□大容量注射劑  □小容量注射劑

□凍幹粉針劑   □粉針劑 □其他

(5)  如采用終端滅菌,F0值是否小於8

□是   □否

申報類型

□情形一    □情形二    □情形三

情形一或三中涉及轉讓的批準文號:(由申請表第十三項導入)

情形一或三中涉及撤銷的批準文號:(由申請表第十三項導入)

申報資料項目1

1.1藥品批準證明性文件及其附件

不需要

備注

藥品注冊批件/再注冊批件(複印件)


補充申請批件(複印件)


批件所附說明書、標簽樣稿(複印件)


藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件(複印件)


新藥證書(複印件)


所有新藥證書持有者同意該品種轉讓的證明(原件)


1.2證明性文件


(1)轉出方、轉入方藥品生產企業《藥品生產許可證》及其變更記錄頁複印件


(2)按38號文件規定情形三申報的技術轉讓申請,轉入方生產企業應提供新修訂《藥品生產質量管理規範》相應劑型認證證書複印件。


(3)轉出方向所在地省級藥品監督管理部門提出注銷技術轉讓品種藥品批準文號的申請


(4)轉出方所在地省級藥品監督管理部門核準意見表


(5)按38號文件規定情形一、情形三申報的技術轉讓申請,應提供轉出方所有品種或所放棄劑型所有品種的清單(包括通用名稱、規格、執行標準、批準文號等)


(6)按38號文件規定情形二申報的技術轉讓申請,應提供企業登記所在地工商行政管理部門出具的關於雙方控股關係或同屬一個集團的查詢證明文件


(7)轉出方提供技術轉讓品種是否涉及正在進行的行政複議、行政訴訟或其他法律糾紛的說明


(8)轉出方提供擬技術轉讓品種是否存在其他已申報但尚未完成審評審批補充申請的情況說明


1.3藥品技術轉讓合同原件


1.4轉讓前藥品基本信息



(1)藥品批準處方、生產工藝(製法)、穩定性研究結果


(2)轉出方現行的生產工藝規程、內控標準及檢驗操作規程、生產設備清單、產品工藝驗證資料


(3)轉出方原、輔料的合法來源證明性文件,包括批準證明文件、藥品質量標準、原料藥生產企業營業執照、《藥品生產許可證》等複印件及供應商審計材料(如轉讓原料,提供起始試劑供應商資料和試劑標準),包材供應商資質證明性文件和包材注冊證及標準









 


附件2

 

申報資料項目及要求

 

一、申報資料項目表


編號

資料項目

1.管理信息

1.1

藥品批準證明性文件及其附件

1.2

證明性文件

1.3

藥品技術轉讓合同

1.4

轉讓前藥品基本信息

2.綜述

2.1

立項綜述

2.2

藥學主要研究信息匯總

3.藥學研究

3.1

工藝研究一般要求

3.2

原料藥生產工藝研究

3.3

製劑處方及生產工藝研究

3.4

質量研究

3.5

樣品的檢驗報告書

3.6

藥材、原料藥生產用原材料、輔料來源及質量標準、檢驗報告書

3.7

藥物穩定性研究

3.8

直接接觸藥品的包材、容器選擇依據及質量標準

二、申報資料說明

(一)管理信息

1.1藥品批準證明文件及其附件

藥品批準證明性文件及其附件的複印件,包括本品所獲得的所有藥品批準證明文件,如藥品最初批準上市文件、再注冊批件、曆次補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂件和新藥證書等。

附件指上述批件的附件,如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。

具有新藥證書的品種,提供所有新藥證書持有者同意該品種技術轉讓證明材料的原件。新藥證書持有者發生企業名稱變更或已注銷的,應提供有關工商行政管理部門的證明文件。

1.2證明性文件,包括:

(1)轉出方、轉入方《藥品生產許可證》及其變更記錄頁複印件。

(2)按38號文件規定情形三申報的技術轉讓申請,轉入方生產企業應提供新修訂《藥品生產質量管理規範》相應劑型認證證書複印件。

(3)轉出方向所在地省級藥品監督管理部門提出注銷技術轉讓品種藥品批準文號的申請。

(4)轉出方所在地省級藥品監督管理部門核準意見。

(5)按38號文件規定情形一、情形三申報的技術轉讓申請,應提供轉出方所有品種或所放棄劑型所有品種的清單(包括通用名稱、規格、執行標準、批準文號等)。

(6)按38號文件規定情形二申報的技術轉讓申請,應提供企業登記所在地工商行政管理部門出具的關於雙方控股關係或同屬一個集團的查詢證明文件。

(7)轉出方提供技術轉讓品種不涉及正在進行的行政複議、行政訴訟或其他法律糾紛的承諾。

(8)轉出方提供擬技術轉讓品種是否存在其他已申報但尚未完成審評審批補充申請的情況說明。

1.3藥品技術轉讓合同,應提供轉出方與轉入方藥品生產企業簽訂的藥品技術轉讓合同原件。

1.4 轉讓前藥品基本信息,包括以下內容:

(1)技術轉讓申請情形。

(2)藥品批準處方、生產工藝(製法)、穩定性研究結果。

(3)轉出方現行的生產工藝規程、內控標準及檢驗操作規程、生產設備清單、產品工藝驗證資料。

(4)轉出方原、輔料的合法來源證明性文件,包括批準證明文件、藥品質量標準、原料藥生產企業營業執照、《藥品生產許可證》等複印件及供應商審計材料(如轉讓原料,提供起始試劑供應商資料和試劑標準),包材供應商資質證明性文件和包材注冊證及標準。

(二)綜述

2.1 立項綜述,包括以下內容:

(1)技術轉讓藥品的研究背景情況及國內外研究現狀 。

(2)藥品曆史沿革(處方、工藝、質量標準、說明書等內容變更情況;上市不良反應監測情況,是否屬於正在上市再評價的品種)。

(3)近五年內本品生產、銷售、臨床使用和不良反應情況(包括檢索報告)的總結報告。

2.2藥學主要研究信息匯總

按照所附“藥學主要研究信息匯總要求(原料/製劑/中藥)”提供。

(三)藥學研究資料

按照《藥品技術轉讓注冊管理規定》附件“第二部分生產技術轉讓”中“5.藥學研究資料”相對應內容的要求提供。

三、申報資料提交要求

(一)根據38號文件要求準備申報資料,並按“一、申報資料項目表”的形式整理後提交。整理時,應按照“1.管理信息,2.綜述,3.藥學研究”分別進行整理,將申報資料整理為相應的文件,若目錄對應項目無相關資料,可不提供。

(二)應提供電子申報資料和紙質申報資料,電子申報資料應與紙質資料內容一致。如有特殊情況,請在文件夾中以備注文件說明。電子申報資料的格式為可文字識別的PDF格式,文件名稱應與申報資料項目表中的名稱一致。

(三)申報資料按照所附《申報資料體例與整理規範》的要求進行整理。申報資料所附的色譜數據和圖譜文件可參照國家食品藥品監督管理局藥品審評中心發布的《藥品研究色譜數據工作站及色譜數據管理要求(一)》的相關內容準備,建議對每項申報資料所附圖譜前麵建立交叉索引表,說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的實驗內容。

 

附:1. 藥學主要研究信息匯總要求(原料藥)

    2. 藥學主要研究信息匯總要求(製劑)

    3. 藥學主要研究信息匯總要求(中藥)

4. 申報資料體例和整理規範


附1

 

藥學主要研究信息匯總要求(原料藥)

 

一、基本信息

(一)藥品名稱

原料藥的中英文通用名、化學名

(二)結構

原料藥的結構式、分子式、分子量

(三)理化性質

原料藥的主要物理和化學性質:性狀(如外觀、顏色、物理狀態),熔點或沸點,比旋度,溶解性,溶液pH, 分配係數,解離常數,將用於製劑生產的物理形態(如多晶型、溶劑化物、或水合物),粒度等。

二、生產信息

(一)生產商

生產商的名稱(一定要寫全稱)、地址以及生產場所的地址。

(二)生產工藝和過程控製

1.工藝流程圖:按合成步驟提供工藝流程圖,標明工藝參數和所用溶劑。

2.工藝描述:按反應路線簡述各步反應的反應類型(氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等),各步反應的原料、試劑、溶劑和產物的名稱,終產物的精製方法和粒度控製等;特殊的反應條件(如高溫、高壓、深冷等)應說明。

3.生產設備:提供主要和特殊設備的型號及技術參數。

4.大生產的擬定批量。kgg/批。

(三)物料控製

生產用物料(如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等)的質量控製信息(包括來源、質量標準等)。

(四)關鍵步驟和中間體的控製

列出所有關鍵步驟(包括終產品的精製、純化工藝步驟)及其工藝參數控製範圍。注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

列出已分離的中間體的質量控製標準,包括項目、方法和限度。注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

(五)工藝驗證

簡述轉入方所進行的工藝驗證的概況,如時間、批數、規模、驗證的參數等。注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

(六)生產工藝的開發

提供轉入方進行的工藝研究與驗證數據匯總表,示例如下:

 

工藝研究與驗證數據匯總表

 

批號

試製日期

批量

收率

試製目的/樣品用途

樣品質量

含量

雜質

性狀等

































三、特性鑒定

(一)結構和理化性質

1.結構確證

列出結構確證研究的主要方法(例如元素分析、IRUVNMRMS等)和結果。注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

說明結構確證用樣品的精製方法、純度,對照品的來源及純度。

注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

2.理化性質

注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

多晶型的研究方法和結果:

溶劑化物/或水合物的研究方法和結果:

粒度檢查方法和控製要求:

(二)雜質

按下表列明已鑒定的雜質:

 

雜質情況分析

 

雜質名稱

雜質結構

雜質來源
















注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

四、原料藥的控製

(一)質量標準 

按下表方式提供終版質量標準(方法不必詳細描述,可簡述為高效液相色譜(HPLC,或中國藥典方法等)。注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

檢查項目

方法

放行標準限度

貨架期標準限度

外觀




溶液的顏色與澄清度




溶液的pH




鑒別




有關物質




殘留溶劑




水分




重金屬




硫酸鹽




熾灼殘渣




粒度分布




晶型




其他




含量




(二)分析方法

列明各色譜方法的色譜條件:有關物質、殘留溶劑、含量等。

注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

(三)分析方法的驗證

按檢查方法逐項提供,以表格形式整理驗證結果。示例如下:

 

含量測定方法學驗證總結

 

項目

驗證結果

專屬性


線性和範圍


定量限


準確度


精密度


溶液穩定性


耐用性


注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

(四)批檢驗報告

三個連續批次(批號:      )的檢驗報告,注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

(五)質量對比研究

轉入方與轉出方樣品質量對比研究結果。注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

五、對照品

藥典對照品:說明來源、批號。

自製對照品:簡述含量和純度標定的方法及結果。

注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

六、包裝材料和容器

    項目

包裝容器

包材類型


包材生產商


包材注冊證號


包材注冊證有效期


包材質量標準編號


注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

注:關於包材類型,需寫明結構材料、規格等。

例如,複合膜袋包裝組成為:聚酯/鋁/聚乙烯複合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯複合膜袋。

七、穩定性

(一)申報轉讓前穩定性研究的總結

樣品情況:(按下表填寫)

批號

生產日期

生產地點

批量

包裝

試驗類型






例如,加速或長期試驗













 


考察條件:(按下表填寫)

試驗條件

計劃取樣點

已完成的取樣點










注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

(二)上市後穩定性承諾和穩定性方案

注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

擬定貯存條件和有效期:

(三)藥品穩定性考察數據

按以下例表簡述上述批次樣品的研究結果,並與轉出方已進行的考察結果進行全麵詳細的對比,以確定是否一致。注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

考察項目

方法及限度(要求)

試驗結果

性狀

目視觀察,應符合質量標準的規定

0  月考察期間,各時間點均符合規定

有關物質

HPLC法,雜質A不得過0.3%,其他單一雜質不得過0.1%,總雜質不得過0.8%

0  個月考察期間,雜質A最大為0.15%,單一雜質最大為0.08%,總雜質最大為0.4%,未顯示出明顯的變化趨勢

含量

HPLC法,不少於98.0%

0  個月考察期間,含量變化範圍為98.4%(最低值)至99.6%(最大值),未顯示出明顯的變化趨勢

說明: 本表中的信息是基於轉入方所擁有的申報資料的抽提,各項內容和數據應與轉出方的申報資料和批準信息保持一致。


附2

 

藥學主要研究信息匯總要求(製劑)

 

一、劑型及產品組成

說明具體的劑型,並以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成,列明各成分在處方中的作用,執行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對於處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。

成分

用量

過量加入

作用

執行標準
















工藝中使用到並最終去除的溶劑





如附帶專用溶劑,參照上表格方式列出專用溶劑的處方。

說明產品所使用的包裝材料及容器。

(一)製劑研究

簡要對與製劑性能相關的理化性質,如pH,離子強度,溶出度,再分散性,複溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。

提供轉入方與轉出方藥品在處方開發過程中進行的質量特性對比研究結果,例如:

1)口服固體製劑的溶出度:樣品批號,對照藥品批號和生產廠,溶出條件,取樣點,比較結果。

2)有關物質:樣品批號,對照藥品批號和生產廠,測定及計算方法,比較結果。

(二)生產工藝的開發

匯總研發過程中代表性批次的樣品情況,包括:批號、生產時間及地點、批規模、用途(如用於穩定性試驗,用於生物等效性試驗等)、分析結果(例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標)。示例如下:

 

批分析匯總

 

批號

生產日期

生產地點

規模

收率

樣品用途

樣品質量

含量

雜質

其他

指標





































 

包裝材料/容器

 

項目

包裝容器

配件2

包材類型1



包材生產商



包材注冊證號



包材注冊證有效期



包材質量標準編號



注明詳細參見的申報資料項目表“3.藥學研究資料”中資料的項目和頁碼。

注1:關於包材類型,需寫明結構材料、規格等。

例如,五層共擠膜輸液袋,規格為內層:改性乙烯/丙烯聚合物;第二層:聚乙烯;第三層:聚乙烯;第四層:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物;第五層:多酯共聚物

服務熱線028-85561366

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