《仿製藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)2015-09-17

2012年11月22日,國家食品藥品監督管理局網站發布《關於征求<仿製藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)>意見的通知》,向社會公開征求意見。以下是通知全文:

食藥監注函[2012]227號

各有關單位:

為做好仿製藥質量一致性評價,我司組織製定了《仿製藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)》(附件),現向社會公開征求意見。請登錄國家食品藥品監督管理局網站(網址:http://www.sFDA.gov.cn),進入“征求意見”點擊“《仿製藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)》公開征求意見”。公眾可通過以下途徑和方式提出反饋意見:

1.電子郵件:xiajp@sFDA.gov.cn

2.傳  真:010-88363236

3.通信地址:北京市西城區宣武門西大街26號院2號樓,國家食品藥品監督管理局藥品注冊司綜合處;郵編:100053。

意見反饋截止時間為2012年12月6日。

附件:《仿製藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)》及起草說明

國家食品藥品監督管理局藥品注冊司

2012年11月22日

仿製藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)

仿製藥是與被仿製藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品,具有降低醫療支出,提高藥品可及性,提升醫療服務水平等重要經濟和社會效益。由於早期批準的仿製藥醫藥學研究基礎相對薄弱,部分仿製藥質量與被仿製藥差距較大,尚不能達到被仿製藥的臨床療效,提高仿製藥質量對維護公眾健康意義重大。《國家藥品安全"十二五"規劃》明確提出要用5~10年時間,對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》實施前的仿製藥,分期分批與被仿製藥進行全麵比對研究,使仿製藥與被仿製藥達到一致。為落實《國家藥品安全"十二五"規劃》有關要求,特製定本工作方案。

一、工作目標

仿製藥質量一致性評價是國家食品藥品監督管理部門組織相關技術部門及專家,對藥品生產企業提出的仿製藥自我評估資料,按照給定的評價方法和標準,評價其是否與被仿製藥在內在物質和臨床療效上具有一致性的過程。通過仿製藥質量一致性評價,要淘汰內在質量達不到要求的品種,促進我國仿製藥整體水平提升,達到或接近國際先進水平。

二、工作方法

(一)先試點、後推開,逐步推進。選擇基本藥物目錄中用藥人群廣、市場銷量大、生產企業多並且有明確原研企業的品種先行先試,積累經驗,然後逐步推開,全麵推進,逐步完善仿製藥質量評價體係,構建藥品質量持續提高的工作機製。

(二)以科學合理的技術方法進行分類處理。本著科學合理、分類開展的原則,將仿製藥質量一致性評價工作,與藥品標準提高、評價性抽驗工作相結合,並根據藥物自身性質和藥物劑型特點分類別、分劑型分步實施。首先開展口服固體製劑的一致性評價;其次開展注射劑的一致性評價;最後開展其他劑型的一致性評價。

三、工作職責

(一)國家食品藥品監督管理局負責仿製藥質量一致性評價工作的組織實施。組織製定仿製藥質量一致性評價工作方案,發布相關評價方法、標準和技術指導原則,組織對藥品生產企業提交的一致性評價資料進行審查。國家食品藥品監督管理局將成立專項辦公室具體負責此項工作。

(二)省級藥品監督管理部門負責轄區內仿製藥質量一致性評價工作的組織和協調。承擔仿製藥質量一致性評價的實施和宣傳,督促轄區內藥品檢驗機構按時完成承擔的各項任務,按照一致性評價工作部署配合做好相關培訓,按照要求做好一致性評價資料的受理、生產現場檢查和抽樣檢驗等工作。

(三)藥品生產企業是開展仿製藥質量一致性評價的主體。應按照國家食品藥品監督管理局的統一部署,根據有關技術指導原則、評價方法和標準,全麵深入開展與被仿製藥的對比研究,解決影響仿製藥內在質量的關鍵問題,實現與被仿製藥在內在物質和臨床療效方麵的一致。

參比製劑生產企業應按國家食品藥品監督管理局要求,配合做好評價方法和標準的起草,以及參比製劑的供應等工作。

四、工作內容

仿製藥質量一致性評價主要針對基本藥物和臨床常用化學藥品品種,工作主要包括:遴選擬評價品種、確定參比製劑並建立評價指標、企業自我評價及藥品監管部門對企業自評資料的審查等步驟(工作流程圖見附件)。

(一)確定擬評價品種

專項辦公室製定年度工作計劃,確定每年質量一致性評價的品種名單和負責各品種評價方法研究工作的藥品檢驗機構,並對外公布。前期試點品種,以確認有原研廠家的藥品先行探索。

(二)確定參比製劑及相關檢測分析方法

1. 專項辦公室組織藥品檢驗機構及參比製劑生產企業,根據"參比製劑確定的程序和要求"及"藥品質量一致性評價技術指導原則",擬定各品種質量一致性評價方法和標準,並征求相關藥品生產企業的意見。

2. 專項辦公室組織相關藥品檢驗機構專家及相關藥品生產企業技術專家,根據征求的意見對各品種質量一致性評價方法和標準進行完善。

3. 參比製劑生產企業應按要求製作參比製劑,藥品檢驗機構對參比製劑進行質量複核,並將結果提交專項辦公室。

4. 國家食品藥品監督管理局對專項辦公室提交的各品種參比製劑及質量一致性評價方法和標準進行審核,符合要求的,對外公布。

(三)藥品生產企業開展質量一致性評價研究

各相關藥品生產企業按照國家食品藥品監督管理局公布的評價方法和標準,以參比製劑為對照藥品,開展仿製藥質量一致性評估。企業完成評估後將研究資料及樣品報所在地省級藥品監督管理部門。

對需要變更處方、工藝等的,可將相關變更研究資料(見《藥品注冊管理辦法》)和一致性評價研究資料一並上報省局。

(四)仿製藥質量一致性評價資料的受理和現場檢查

省級藥品監督管理部門收到藥品生產企業研究資料後,應當根據核準的或申報的工藝組織生產現場檢查,現場抽取連續生產的3批樣品,送負責該品種質量一致性評價工作的藥品檢驗機構進行複核檢驗。

藥品檢驗機構在收到樣品後,按國家食品藥品監督管理局公布的方法和標準進行複核,並將複核結果報相關省級藥品監督管理部門。

省級藥品監督管理部門收到藥檢所複核結果後,將研究資料及檢驗報告一並報專項辦公室。

(五)審查仿製藥質量一致性評價資料

專項辦公室收到一致性評價研究資料後,應組織專家委員會對企業提交的研究資料進行審查。經審查符合要求的,專項辦公室報國家食品藥品監督管理局批準,並由國家食品藥品監督管理局對外公布相關信息(生產企業名稱、藥品名稱、批準文號等)。

經審查不符合要求的,由專項辦公室告知藥品生產企業。

對處方和工藝發生變更的,由專項辦公室組織專家一並審查,連同質量一致性評價審查結果一並報國家食品藥品監督管理局,由國家食品藥品監督管理局下發《藥品補充申請批件》。

藥品生產企業也可根據需要,自行開展國家局尚未部署質量一致性評價品種的研究工作,完成評價方法和標準的起草後,報專項辦。專項辦組織藥檢所及專家對藥品生產企業起草的評價方法和標準進行複核確認後,對外公布,啟動相關品種的一致性評價。

五、工作計劃

(一)2012年,開展品種調研工作,出台口服固體製劑仿製藥質量一致性評價相關指導原則,啟動參比製劑篩選評價工作。

(二)2013年,建立參比製劑目錄;構建口服固體製劑仿製藥數據庫,建立國家局、藥品檢驗機構和企業之間信息傳輸係統;完成參比製劑的遴選與確認工作。

(三)2014年,全麵開展口服固體製劑仿製藥品與參比製劑的比對研究與評價工作。完善信息係統建設,完成部分品種質量一致性評價工作。

(四)2015年,完成基本藥物目錄中固體口服製劑質量一致性評價的工作任務。

(五)2015~2020年,開展注射劑及其他劑型的質量一致性評價工作。

六、工作保障

(一)成立仿製藥質量一致性評價工作領導小組和督查組。負責工作的組織領導、總體協調和對外宣傳工作,審定工作方案,研究解決工作中的重大問題,指導和督促檢查各項工作的落實情況。領導小組下設專項辦公室,辦公地點設在中國食品藥品檢定研究院,負責仿製藥質量一致性評價的具體實施。

成立仿製藥質量一致性評價督查組。主要履行監督職責,保證一致性評價工作客觀、公正、公平。

(二)成立相關委員會和技術工作組。成立仿製藥質量一致性評價技術工作組,主要負責仿製藥質量一致性評價工作相關技術指導原則、相關方法學的審定;成立仿製藥質量一致性評價專家審評委員會,負責對仿製藥質量一致性評價資料的審評,負責重大技術問題的把關。

(三)建立專門信息管理平台。建立仿製藥質量一致性評價電子信息專欄,公布仿製藥評價方案、技術指導原則及通過仿製藥評價的品種信息,引導和規範企業開展研究。要充分利用信息化手段,完善內部管理、優化管理流程,保證質量一致性評價工作的公開、透明。

(四)加強檔案的管理。按照國家檔案管理的有關要求,切實做好仿製藥質量一致性評價的工作檔案的保存和管理,保證文件材料的齊全完整和可追溯。

(五)做好經費使用。各任務承擔單位要按照經費管理的有關規定,設立專門的賬戶和人員加強對工作經費的管理,保證經費安全、高效使用。

(六)嚴格工作紀律。各有關單位要選派政治素質高、業務能力強的人員參加仿製藥質量一致性評價工作。要對參加人員加強業務培訓和廉政、保密教育,統一尺度,嚴格標準,嚴明工作紀律,確保一致性評價工作公平、公正。

附件:仿製藥質量一致性評價流程圖

仿製藥質量一致性評價工作方案起草說明(藥品注冊司  2012年11月)

一、起草背景

目前,我國批準上市的藥品1.6萬種,藥品批準文號18.7萬個。其中,化學藥品0.7萬種,批準文號12.1萬,絕大多數為仿製藥。總體上看,我國仿製藥發展取得了長足進步,有效解決了人民群眾缺醫少藥的突出問題,為維護公眾健康發揮了重要作用。隨著醫改工作的深入開展及公眾生活水平的逐步提升,各界對藥品質量的要求也日益提高,我國仿製藥存在的一些潛在問題也越來越凸顯,部分仿製藥質量與被仿製藥差距較大,一定程度上影響了仿製藥的臨床療效,甚至影響到公眾用藥安全。

為落實《國家藥品安全十二五規劃》中提高仿製藥質量的任務部署,全麵提高仿製藥質量水平,特製定《仿製藥質量一致性評價工作方案》(以下簡稱《工作方案》)。擬通過《工作方案》,提出工作目標,明確工作方法,確定工作內容和要求,落實工作任務和責任,保證仿製藥質量一致性評價工作有序、合理開展,促進仿製藥質量整體提高,推動醫藥產業健康發展。

二、起草原則

(一)以科學發展觀為指導,按照科學監管理念的要求,充分考慮我國醫藥工業發展現狀及公眾用藥需求,通過合理可行的評價方法和標準,全麵提高我國仿製藥質量水平,確保公眾用藥安全。

(二)在明確總體工作目標的基礎上,對質量一致性評價工作進行統籌規劃,明確工作時間和內容,按照輕重緩急,有先有後的原則整體推進質量一致性評價工作。

三、起草過程

為落實《國家藥品安全十二五規劃》部署的工作任務,按照我局《關於印發國家藥品安全"十二五"規劃任務分工方案的通知》(國食藥監辦[2012]40號)要求,我司從年初就著手開展了《工作方案》的起草。為保證《工作方案》科學、合理、可操作,我司在組團赴日本了解日本開展質量一致性評價工作經驗及7次征求國內外企業、行業協會和專家意見的基礎上,經與中檢院多次研究,形成了《工作方案》初稿。期間根據吳湞副局長5次辦公會精神進行了完善,並征求政法、安監、稽查、中檢院、藥典委、藥審中心等部門意見,最終形成《工作方案》(征求意見稿)。

四、主要內容

《工作計劃》分為六個部分,主要內容如下:

第一部分"工作目標"。明確了仿製藥質量一致性評價的定義,提出了工作的總體目標。

第二部分"工作方法"。提出了一致性評價采用的工作方法和策略,一是先試點,後鋪開,有利於及時修正工作中可能存在的問題;二是合理分類,有序開展,先開展公眾反映強烈,有成熟經驗可循的口服固體製劑,然後開展其他劑型的評價。

第三部分"工作職責"。明確了國家局、省局、藥品生產企業在質量一致性評價工作中的責任和義務。特別是明確了藥品生產企業是一致性評價工作的主體,有利於提高藥品生產企業的責任意識。

第四部分"工作內容"。明確了一致性評價工作內容和相關步驟。主要流程和內容是:國家局公布擬評價品種並確定評價方法、標準及相應參比製劑→→企業以參比製劑為對照,按照評價方法和標準對產品進行評估,形成評估資料報當地省局→→省局對企業進行現場檢查並抽取樣品送藥檢所檢驗後,將企業評估資料、現場檢查報告和樣品檢驗報告報國家局專項辦→→專項辦組織專家進行審查,符合要求的,對外公布信息,不符合要求的,退回企業重新研究。

第五部分"工作計劃"。明確了各年度的工作目標。

第六部分"工作保障"。從組織機構、人員、經費、信息化、檔案等方麵提出了相關要求。

五、需要說明的一些問題

1. 關於分步進行評價

根據初步工作思路,首先將開展口服固體製劑的評價。原因有三,一是在基本藥物中,口服固體製劑數量最多,且臨床療效不一致的反映最多的也是口服固體製劑;二是對口服固體製劑質量評價有較為成熟的經驗可借鑒(日本曾開展質量再評價工程)。綜上,AsiaGAME首先開展口服固體製劑的評價,然後逐步積累經驗,依次開展注射劑及其他劑型的評價工作。各類劑型的一致性評價何時開展、如何開展將通過發布指導原則的方式來逐步啟動。目前中檢院已經完成口服固體製劑一致性評價相關技術指導原則的起草,待方案下發後隨後下發,全麵啟動口服固體製劑的評價。之後,AsiaGAME在陸續下發其他劑型評價的技術指導原則,依次啟動相關劑型的評價工作。

2. 關於評價方法

質量一致性主要指物質基礎和臨床療效兩方麵的一致。物質基礎的一致主要是通過是否符合質量標準來確定,臨床療效的一致主要通過一些體內外的試驗來評估。應該說臨床驗證(含生物等效和臨床試驗)是確定一致性評價的"金標準"。但由於一致性評價的對象為已上市藥品,涉及麵廣,采用臨床驗證進行一致性評價存在很大困難。故可靈敏地反映體內療效的體外試驗是AsiaGAME優先考慮的評價方法,同時也保留企業開展臨床研究的權力。一方麵可以避免大規模臨床研究帶來的資源緊缺,另一方麵體外試驗可以用於日常監管,確保產品質量長期的一致性(日本開展仿製藥品質再評價工程就是以體外試驗為主)。對於口服固體製劑,主要選擇多種介質下的溶出曲線的比較來評價是否與原研一致;對於注射劑,由於不存在藥物吸收問題,主要關注安全性指標,將主要通過完善質量標準來進行評價;對於其他進行,將結合劑型特點,設定合理的評價方法和標準。

3. 關於體外溶出曲線

采用溶出曲線進行評價的原因如下:一是多種介質下的溶出曲線已成為多國藥監部門要求企業在藥物研發時必須開展的研究。美國FDA仿製藥相關指導原則明確指出,在開展生物等效性(BE)研究之前,必須與FDA公布的參比製劑進行多條溶出曲線的比較;日本PMDA也要求進行仿製藥研發時必須與參比製劑進行多條溶出曲線的比較,且日本的藥品再評價工程也采用多條溶出曲線進行評價;我國藥品審評時,也要求申請人提供與原研產品溶出曲線的比較;二是已有數據表明,若仿製品體外多條曲線與原研品皆一致,則兩者體內生物利用度一致的概率高達90%,若仿製品體外多條溶出曲線與原研品均相差甚遠,則兩者體內生物利用度不一致的概率也將高達90%。所以說,多種介質下的溶出曲線的比較能較好地反映藥物體內療效,可以用於口服固體製劑質量一致性評價。

4. 關於處方工藝變更的審查

質量一致性評價必將導致藥品處方、工藝的變更,根據《藥品注冊管理辦法》,處方、工藝的變更應報藥審中心進行技術審查。僅目前注冊申報量,藥審中心已處於滿負荷運轉狀態,無力承擔質量一致性所衍生的相關技術審查工作。為此,AsiaGAME擬定了由中檢院組織專家委員會在審查一致性評價資料時一並審查處方、工藝變更的工作流程。為保證工藝、處方變更技術審查標準的一致,藥審中心將參加專家委員會,一並負責相關技術審查工作。

5. 關於參比製劑的選擇

一致性評價最重要的是參比製劑的選擇,隻有確定了參比製劑才能評價和誰一致。參比製劑不僅是一個榮譽,而且將在招標、價格方麵得到政策傾斜。故參比製劑的確定對企業至關重要,為保證參比製劑的選擇科學、公平、合理,AsiaGAME將製定了參比製劑的遴選原則,確保參比製劑的選擇公開、公平、公正。

6. 關於加強上市後的監管

仿製藥與原研藥存在不一致性的原因除了研究基礎薄弱外,企業隨意變更處方、工藝,偷工減料也是一個重要因素。究其原因,除了質量標準外,AsiaGAME還缺乏進行上市後監管的其他技術標準。今後,AsiaGAME將通過一致性評價建立企業處方、工藝及溶出曲線數據庫,並依據企業上報的處方、工藝和溶出曲線等一致性評價數據對藥品加強上市後監管:一方麵給企業以威懾,使其不敢隨意變更處方、工藝,保證上市產品質量的長期穩定;另一方麵可以通過加強上市後監管解決批準的工藝不生產、生產的工藝不批準的頑疾,確保申報資料的真實、可靠。

注:此文章轉載於生物製藥網



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